Zielgenau gegen Autoimmunkrankheiten und chronische Entzündungen

MÜNCHEN (sr) – Multiple Sklerose, Diabetes Typ I und Lupus haben eines gemeinsam: Es handelt sich um Autoimmunerkrankungen, bei denen die Abwehrzellen nicht mehr zwischen Freund und Feind unterscheiden können und körpereigenes Gewebe angreifen.

Das Immunsystem fungiert als Polizei des Körpers und schützt uns vor Eindringlingen wie Bakterien und Viren. Um zu erfahren, was in der Zelle vor sich geht, benötigt es aber Informationen über den Fremdkörper. Diese Aufgabe übernimmt das sogenannte Immunoproteasom. Es handelt sich dabei um einen zylinderförmigen Eiweißkomplex, der Eiweißstrukturen des Eindringlings in Bruchstücke zerlegt und diese dem Abwehrsystem zur Verfügung stellt.

Chemiker der Technischen Universität München (TUM) haben nun einen Weg entdeckt, dessen Funktion mithilfe eines neuartigen Mechanismus zu hemmen, und legen damit die Grundlage für die mögliche Optimierung bestehender Wirkstoffe. „Bei Autoimmunerkrankungen wie der Multiplen Sklerose ist oftmals eine deutlich erhöhte Konzentration des Immunoproteasoms in der Zelle messbar“, erklärt Professor Michael Groll vom Lehrstuhl für Biochemie der TUM. „Eine Inaktivierung dieser Abbaumaschinerie unterdrückt die Neubildung von Immunbotenstoffen, was wiederum eine übermäßige Immunreaktion verhindert.“ Bereits seit Längerem sind Wissenschaftler auf der Suche nach neuen Wirkstoffen, die das Immunoproteasom gezielt hemmen, ohne das ebenfalls in der Zelle vorkommende, sogenannte konstitutive Proteasom zu beeinträchtigen. Dieses baut gezielt fehlerhafte oder nicht mehr benötigte Eiweiße ab und übernimmt damit das zelluläre Recycling. Werden sowohl das konstitutive Proteasom als auch das Immunoproteasom gehemmt, führt dies zum Tod der Zelle.

Eine Voraussetzung für das Design eines spezifischen Wirkstoffs schuf die Forschergruppe um Groll schon Anfang 2012: Sie entschlüsselte die Kristallstruktur des Immunoproteasoms. So war es möglich, die feinen, aber wesentlichen Unterschiede zwischen den nahezu identisch aufgebauten Strukturen der beiden Proteasome zu erkennen. So konnten die Wissenschaftler nun einen Wirkstoff entwickeln, der speziell das Immunoproteasom hemmt, aber auf das konstitutive Proteasom kaum Einfluss hat. Die Besonderheit des entdeckten Mechanismus erklärt Grolls Mitarbeiter Christian Dubiella: „Die von uns synthetisierte Substanz bindet spezifisch an ihr Ziel, veranlasst das aktive Zentrum des Immunproteasoms, sich selbst zu zerstören, und spaltet sich nach verrichteter Arbeit wieder ab.“ Damit könnte der Weg für eine zukünftige Generation an Wirkstoffen gegen Autoimmunkrankheiten wie die MS offen stehen.

Pressemitteilung der Technischen Universität München vom 24.09.2014